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Travail du groupe de modélisation de l'équipe ETE

International audience

Le sepsis est défini depuis 2016 comme la présence d'une infection associée à la survenue de dommages tissulaires à distance du foyer infecté. Le choc septique en est une des complications les plus graves. Le sepsis est une pathologie inflammatoire médiée par l'activation du système immun inné avec la reconnaissance par l'hôte de produits microbiens et de signaux de danger par des récepteurs cellulaires spécifiques et l'activation de multiples voies de signalisation cellulaires. Le sepsis entraîne un état d'hypercoagulabilité caractérisé par l'apparition de thrombi dans la microcirculation, de dépôts de fibrine, la formation de NETs (Neutrophil Extracellular Traps) et de lésions endothéliales. La formation de thrombi particulièrement dans la microcirculation entraîne un défaut de perfusion des organes. L'inhibition de l'activation plaquettaire réduit les interactions plaquettes-cellules inflammatoires-cellules endothéliales, ce qui théoriquement pourrait bloquer la réaction en cascade entre l'inflammation et la coagulation. Le potentiel des médicaments antiplaquettaires pour réduire les défaillances d'organes et améliorer le pronostic du sepsis est discuté. Cependant, l'activation plaquettaire et le détail de la cinétique d'activation plaquettaire dans le sepsis restent peu décrits, particulièrement chez l'Homme. Parallèlement, la crise COVID-19 a soulevé de nombreuses interrogations quant à la pathogénicité du virus et son impact sur la coagulation des patients de réanimation, présentant plus d'évènements thrombo-emboliques que de façon habituelle. Le rôle des plaquettes dans la physiopathologie de l'infection grave à SARS-CoV-2 reste encore à préciser. Ainsi le but de ce travail de thèse était double, travailler sur les fonctions plaquettaires au cours du sepsis puis, dans un second temps, mieux comprendre le rôle des plaquettes dans la pathogenèse de l'infection à SARS-CoV-2. Dans un premier temps, nous avons tenté de 2 déterminer le modèle animal précis d'étude du sepsis nous permettant une analyse de la cinétique d'activation plaquettaire. Nous avons ensuite utilisé ce modèle pour caractériser la cinétique d'activation des plaquettes au cours du choc septique. Nous avons dans un troisième temps réalisé la comparaison de l'activation plaquettaire chez des patients admis en réanimation polyvalente pour choc septique avec des sujets sains. Nous avons parallèlement étudié si le volume moyen plaquettaire (VMP) pouvait constituer un biomarqueur d'intérêt pour prédire la mortalité du choc septique chez l'Homme. Enfin, nous avons caractérisé le rôle des plaquettes dans la physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aigu sévère COVID-19 en réanimation. Sepsis has been defined since 2016 as the presence of an infection associated with the occurrence of tissue damage at a distance from the infected site. Septic shock is one of the most serious complications. Sepsis is an inflammatory pathology mediated by activation of the innate immune system with host recognition of microbial products and danger signals by specific cellular receptors and the activation of multiple cell signaling pathways. Sepsis leads to a state of hypercoagulability characterized by the appearance of thrombi in the microcirculation, fibrin deposits, the formation of NETs (Neutrophil Extracellular Traps) and endothelial lesions. The formation of thrombi, particularly in the microcirculation, leads to a defect in organ perfusion. Inhibition of platelet activation reduces platelet-inflammatory cell-endothelial inflammatory cells-endothelial cells interactions, which could theoretically block the cascade reaction between inflammation and coagulation. The potential of antiplatelet drugs to reduce organ failure and improve prognosis and improve the prognosis of sepsis is discussed. However, platelet activation and the details of the kinetics of platelet activation in sepsis remain poorly described, particularly in humans. In parallel, the COVID-19 crisis has raised many questions about the pathogenicity of the virus and its impact on the coagulation of patients in ICU, presenting more thrombo-embolic events than usual. The role of platelets in the pathophysiology of severe SARS-CoV-2 infection remains to be to be clarified. Thus, the aim of this thesis was twofold: to work on platelet functions during sepsis and then, in a second step, to better understand the role of platelets in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection. First, we tried to determine the precise animal model for the study of sepsis that would allow us to analyze the kinetics of platelet activation. We then used this model to characterize the kinetics of platelet activation during septic shock. In a third step, we compared platelet activation thirdly, we compared platelet activation in patients admitted to a polyvalent intensive care unit for septic shock with healthy subjects. In parallel, we studied whether the mean platelet volume (MPV) could be a biomarker of interest to predict mortality in human septic shock. Finally, we characterized the role of platelets in the pathophysiology of severe acute respiratory distress syndrome COVID-19 in intensive care.

Le commerce agroalimentaire mondial connait un développement soutenu depuis plusieurs décennies sous l'influence d'une demande alimentaire en croissance, notamment en Asie et en Afrique, et d'une répartition territoriale inégale des potentiels agronomiques et productifs. Avec un solde commercial en produits agroalimentaires de près de 40 milliards d'euros en 2020, de surcroît en amélioration par rapport à la période antérieure à la crise sanitaire de la Covid-19, l'Union européenne (UE-27) est devenue un acteur majeur de ce commerce. Elle cumule, en même temps, la première position mondiale tant des pays exportateurs et que des pays importateurs. Au sein de l'UE, la concurrence entre les Etats membres est particulièrement vive depuis quelques années, au détriment de la France dont le solde agroalimentaire se dégrade. En utilisant les informations issues de trois bases de données (Baci, Comext et Douanes françaises), une analyse des principales dynamiques commerciales est conduite ici pour le secteur agroalimentaire, et sur une période de 20 ans (2000 à 2020). World agri-food trade has been growing steadily for several decades under the influence of a growing demand for food, particularly in Asia and Africa, and of an unequal territorial distribution of agronomic and productive potential. With a trade balance in agri-food products of nearly 40 billion euros in 2020, and moreover an improvement compared to the period before the Covid-19 health crisis, the European Union (EU-27) has become a major player in this trade. At the same time, it is the world's leading exporter and importer. Within the EU, competition between Member States has been particularly fierce in recent years, to the detriment of France, whose agri-food balance is deteriorating. Using information from three databases (Baci, Comext and French Customs), an analysis of the main trade dynamics is conducted here for the agri-food sector over a 20-year period (2000 to 2020).

La pandémie de Covid-19 est un évènement mondial majeur. Une réflexion sur les premières implications de cette crise sanitaire pour l'économie agricole mondiale et les filières animales est proposée dans le cadre de cet article. Les secteurs agricole et agroalimentaire ont été fortement concernés par cette crise dont les impacts économiques globaux (baisse de 3,5 % du produit intérieur brut mondial et de 5,3 % des échanges internationaux de marchandises entre 2019 et 2020) affectent le pouvoir d'achat des consommateurs finaux. Ils ont cependant bien résisté à la crise, tant au niveau de l'offre (stabilité ou légère croissance des volumes produits de viandes et de lait à l'échelle mondiale) que du commerce. En 2021, la forte hausse des prix internationaux des produits agricoles et la reprise rapide de la croissance économique, notamment dans les trois zones plus spécifiquement étudiées ici (Chine, Etats-Unis et Union européenne), suggèrent que l'agriculture devrait rester sous la pression d'une demande mondiale soutenue. Plus que la Covid-19, l'impact de la peste porcine africaine en Chine a eu, depuis plusieurs années, des répercussions majeures sur les courants d'échanges internationaux de viandes. De plus, l'appétit croissant des chinois pour les produits laitiers joue un rôle central dans le développement des marchés laitiers internationaux, au bénéfice des zones exportatrices dont l'Union européenne et les Etats-Unis. The Covid-19 pandemic is a major global event. A reflection on the first implications of this sanitary crisis for the world agricultural economy and the animal sectors of three geographical areas is proposed in this article. The agri-food systems have been strongly affected by this crisis, whose global economic impacts (a 3.5% drop in world gross domestic product and a 5.3% drop in international trade in goods between 2019 and 2020) are affecting the purchasing power of final consumers. However, they have resisted the crisis well, both in terms of supply (stability or slight growth in the volumes of meat and milk produced on a global scale) and trade. In 2021, the sharp rise in international prices for agricultural products and the rapid resumption of economic growth, particularly in the three zones more specifically studied here (China, the United States and the European Union), suggest that agriculture should remain under pressure from sustained world demand. More than Covid-19, the impact of African swine fever in China has had a major impact on international meat trade flows for several years. In addition, the growing Chinese appetite for dairy products is playing a central role in the development of international dairy markets, to the benefit of exporting areas including the EU and the US.

Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique. Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.

La crise du Covid-19 est intervenue dans une conjoncture déjà marquée par une situation économique critique. Elle a entraîné un recul du PIB de 8,6 %, le plus important du Maghreb hors Libye. Le confinement général de mars-avril a certes permis de contrôler une première vague épidémique « mais au prix d’un effet récessif massif (chute du PIB de 19% au deuxième trimestre en glissement trimestriel) » . Le tourisme (5 % du PIB, mais jusqu’à 14 % du PIB de manière indirecte), déjà mal en point, s’est effondré. Le rebond épidémique de la rentrée a provoqué le retour des mesures restrictives à partir d’octobre qui ont obéré la reprise économique. Les mouvements de protestations sociales qui ont connu une forte croissance en novembre et décembre (voir le focus) se sont prolongés au début de 2021 avec le surgissement d’une vague d’émeutes urbaines violemment réprimées par les forces de l’ordre. Dans des conditions économiques fortement dégradées par l’impact de l’épidémie de Covid-19, il n’est pas complètement impensable que l’institution sécuritaire, en voie d’autonomisation, ait des velléités de reprise en main autoritaire face à un régime parlementaire empêtré dans des conflits de politique institutionnelle et des actions collectives assimilées par elle au chaos. The Covid-19 crisis occurred at a time when the economic situation was already critical. It led to an 8.6% drop in GDP, the largest in the Maghreb excluding Libya. The general containment of March-April certainly made it possible to control a first wave of the epidemic "but at the cost of a massive recessionary effect (a 19% drop in GDP in the second quarter on a quarterly basis). Tourism (5% of GDP, but up to 14% of GDP indirectly), already in a bad way, collapsed. The epidemic rebound in the autumn led to the return of restrictive measures from October onwards, which hampered the economic recovery. The social protest movements that grew strongly in November and December (see focus) continued into early 2021 with the outbreak of a wave of urban riots that were violently repressed by the forces of order. In economic conditions that have been severely degraded by the impact of the Covid-19 epidemic, it is not completely unthinkable that the security establishment, which is in the process of becoming autonomous, may have a desire to regain authoritarian control over a parliamentary regime that is entangled in conflicts over institutional politics and collective action, which it considers to be chaos.

Les revendications des coordinations de Kamour de Douleb, de Samoud 2, Redeyef, Gafsa et Gabès s’ancrent dans une exigence d’égalité, de justice sociale et de redistribution territoriale des richesses. Dans le récit des jeunes protestataires, l’État injuste doit réparer leur exclusion originelle en leur fournissant des emplois pérennes dans le secteur public. Ce faisant, les protestataires s’inscrivent, sous des formes renouvelées, dans le cadre du fonctionnement clientéliste de la distribution des ressources des régimes autoritaires de Bourguiba et de Ben Ali. Les jeunes manifestants de l’intérieur ont un rapport ambivalent vis-à-vis de l’État : il est une institution honnie aux mains d’une élite (tunisoise et sahélienne) qui détournerait les abondantes richesses de leur région à leur détriment. Dans le même temps, ils expriment un désir d’État. L’objectif est alors pour les protestataires de récupérer une part du « butin » que se sont appropriés les détenteurs du pouvoir. Les mouvements de protestation du type Kamour comme ceux des groupes professionnels qui ont revendiqué avec force à la fin de l’année seraient le symptôme d’un État impotent, incapable de dégager des marges de manœuvre financière pour pallier les inégalités régionales et assurer le fonctionnement efficace des services publics comme la santé ou la justice. Pour certains, les dépenses budgétaires d’entretien des infrastructures et des bâtiments publics seraient sacrifiées au profit de l’augmentation des salaires et du volume de l’emploi direct dans le secteur public et parapublic. Si dans l’analyse des causes et des effets des mouvements de protestation des professionnels, l’impotence des institutions étatiques est mise en avant, il n’en est pas de même à propos des campagnes de protestation. Le mouvement Hasebhom aurait plutôt tendance à dénoncer l’autonomisation de la « main droite de l’État », c’est-à-dire l’affirmation d’un appareil sécuritaire ayant des velléités de reprise en main autoritaire. Il est vrai qu’il n’existe pas d’incompatibilité entre l’hypertrophie/autonomie de l’appareil répressif d’État et la faiblesse non seulement de l’État providence, mais aussi de l’État stratège The claims of the coordinations of Kamour de Douleb, Samoud 2, Redeyef, Gafsa and Gabes are rooted in a demand for equality, social justice and territorial redistribution of wealth. In the narrative of the young protesters, the unjust state must repair their original exclusion by providing them with permanent jobs in the public sector. In doing so, the protesters are following, in renewed forms, the clientelist functioning of the distribution of resources of the authoritarian regimes of Bourguiba and Ben Ali. The young demonstrators from the interior have an ambivalent relationship with the state: it is an institution that is hated by an elite (Tunisian and Sahelian) who would divert the abundant wealth of their region to their detriment. At the same time, they express a desire for the state. The objective is then for the protesters to recover a share of the "spoils" appropriated by those in power. Kamour-type protests, such as those by professional groups who made strong demands at the end of the year, are said to be a symptom of an impotent state that is unable to find the financial leeway to address regional inequalities and to ensure the effective functioning of public services such as health and justice. For some, budgetary expenditures for the maintenance of infrastructure and public buildings would be sacrificed in favour of increasing salaries and the volume of direct employment in the public and parapublic sector. If in the analysis of the causes and effects of the professional protest movements, the impotence of state institutions is put forward, the same cannot be said about the protest campaigns. The Hasebhom movement tends to denounce the empowerment of the "right hand of the state", i.e. the affirmation of a security apparatus with authoritarian intentions. It is true that there is no incompatibility between the hypertrophy/autonomy of the repressive state apparatus and the weakness not only of the welfare state, but also of the strategic state

International audience; Traveling around the world is not a risk-free activity. While the influence of natural hazards, military conflicts, and social tensions on international tourism is relatively well known, health risks on tourism are still not properly understood. The Covid-19 pandemic, described as “unprecedented” for the tourism sector, has highlighted this historiographic gap that we wish to begin to fill with a long-term approach, beyond the 21st century disease episodes (SARS, avian flu, swine flu, MERS...). While disease was perceived as the consequence of a bad environment until the 19th century, several cholera pandemics prove that even places that were thought to be preserved, allowing for health tourism, can be affected. The management of pandemics raises awareness about the respectability of territories. In the early 20th century, the control of medical risks – at least in Western countries – continued to improve, with death becoming more a matter of “statistical bad luck”. However, with the rise of rapid transportation and the close contact with exotic destinations, the tourist once again became a possible carrier of the disease. In the field of tourism, crisis management is therefore intended to be global, although in reality it remains the responsibility of local actors.; Voyager à travers le monde n’est pas une activité sans risques. Si l’influence des aléas naturels, des conflits militaires ou encore des tensions sociales sur le tourisme international est relativement bien connue, il n’en va pas de même pour les risques sanitaires. La Covid-19, qualifiée de « sans précédent » pour le secteur touristique, a mis en évidence cette lacune historiographique, que cet article tente de commencer à combler par une approche sur le temps long, au-delà des seuls épisodes du xxie siècle (SRAS, grippe aviaire, grippe porcine, MERS…). Alors que la maladie est perçue comme la conséquence d’un mauvais environnement jusqu’au xixe siècle, plusieurs pandémies de choléra prouvent que même les lieux que l’on pensait alors préservés, permettant un tourisme de santé, peuvent être touchés. La gestion des pandémies modifie alors les intentions touristiques et favorise la prise de conscience que la respectabilité des territoires est devenue indispensable. Au tournant du xxe siècle, la maîtrise des risques médicaux – au moins dans les pays occidentaux – continue de s’améliorer, la mort devenant davantage une affaire de « mauvaise chance statistique ». Toutefois, avec l’essor des transports rapides et le « rapprochement » des destinations exotiques, le touriste redevient, dans les mentalités, un possible colporteur de maladies. En matière de tourisme, la gestion de crise se veut dès lors mondiale alors qu’elle demeure, dans les faits, le ressort des acteurs locaux.

International audience; No abstract available