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Travail du groupe de modélisation de l'équipe ETE

Le sepsis est défini depuis 2016 comme la présence d'une infection associée à la survenue de dommages tissulaires à distance du foyer infecté. Le choc septique en est une des complications les plus graves. Le sepsis est une pathologie inflammatoire médiée par l'activation du système immun inné avec la reconnaissance par l'hôte de produits microbiens et de signaux de danger par des récepteurs cellulaires spécifiques et l'activation de multiples voies de signalisation cellulaires. Le sepsis entraîne un état d'hypercoagulabilité caractérisé par l'apparition de thrombi dans la microcirculation, de dépôts de fibrine, la formation de NETs (Neutrophil Extracellular Traps) et de lésions endothéliales. La formation de thrombi particulièrement dans la microcirculation entraîne un défaut de perfusion des organes. L'inhibition de l'activation plaquettaire réduit les interactions plaquettes-cellules inflammatoires-cellules endothéliales, ce qui théoriquement pourrait bloquer la réaction en cascade entre l'inflammation et la coagulation. Le potentiel des médicaments antiplaquettaires pour réduire les défaillances d'organes et améliorer le pronostic du sepsis est discuté. Cependant, l'activation plaquettaire et le détail de la cinétique d'activation plaquettaire dans le sepsis restent peu décrits, particulièrement chez l'Homme. Parallèlement, la crise COVID-19 a soulevé de nombreuses interrogations quant à la pathogénicité du virus et son impact sur la coagulation des patients de réanimation, présentant plus d'évènements thrombo-emboliques que de façon habituelle. Le rôle des plaquettes dans la physiopathologie de l'infection grave à SARS-CoV-2 reste encore à préciser. Ainsi le but de ce travail de thèse était double, travailler sur les fonctions plaquettaires au cours du sepsis puis, dans un second temps, mieux comprendre le rôle des plaquettes dans la pathogenèse de l'infection à SARS-CoV-2. Dans un premier temps, nous avons tenté de 2 déterminer le modèle animal précis d'étude du sepsis nous permettant une analyse de la cinétique d'activation plaquettaire. Nous avons ensuite utilisé ce modèle pour caractériser la cinétique d'activation des plaquettes au cours du choc septique. Nous avons dans un troisième temps réalisé la comparaison de l'activation plaquettaire chez des patients admis en réanimation polyvalente pour choc septique avec des sujets sains. Nous avons parallèlement étudié si le volume moyen plaquettaire (VMP) pouvait constituer un biomarqueur d'intérêt pour prédire la mortalité du choc septique chez l'Homme. Enfin, nous avons caractérisé le rôle des plaquettes dans la physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aigu sévère COVID-19 en réanimation. Sepsis has been defined since 2016 as the presence of an infection associated with the occurrence of tissue damage at a distance from the infected site. Septic shock is one of the most serious complications. Sepsis is an inflammatory pathology mediated by activation of the innate immune system with host recognition of microbial products and danger signals by specific cellular receptors and the activation of multiple cell signaling pathways. Sepsis leads to a state of hypercoagulability characterized by the appearance of thrombi in the microcirculation, fibrin deposits, the formation of NETs (Neutrophil Extracellular Traps) and endothelial lesions. The formation of thrombi, particularly in the microcirculation, leads to a defect in organ perfusion. Inhibition of platelet activation reduces platelet-inflammatory cell-endothelial inflammatory cells-endothelial cells interactions, which could theoretically block the cascade reaction between inflammation and coagulation. The potential of antiplatelet drugs to reduce organ failure and improve prognosis and improve the prognosis of sepsis is discussed. However, platelet activation and the details of the kinetics of platelet activation in sepsis remain poorly described, particularly in humans. In parallel, the COVID-19 crisis has raised many questions about the pathogenicity of the virus and its impact on the coagulation of patients in ICU, presenting more thrombo-embolic events than usual. The role of platelets in the pathophysiology of severe SARS-CoV-2 infection remains to be to be clarified. Thus, the aim of this thesis was twofold: to work on platelet functions during sepsis and then, in a second step, to better understand the role of platelets in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection. First, we tried to determine the precise animal model for the study of sepsis that would allow us to analyze the kinetics of platelet activation. We then used this model to characterize the kinetics of platelet activation during septic shock. In a third step, we compared platelet activation thirdly, we compared platelet activation in patients admitted to a polyvalent intensive care unit for septic shock with healthy subjects. In parallel, we studied whether the mean platelet volume (MPV) could be a biomarker of interest to predict mortality in human septic shock. Finally, we characterized the role of platelets in the pathophysiology of severe acute respiratory distress syndrome COVID-19 in intensive care.

Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique. Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.

National audience; Saisi par voie de référé-liberté par madame Clémentine Autain et « La France insoumise », le Conseil d’État devait trancher la question de la légalité de dispositions fixées par décret encadrant, pour des raisons liées à l’épidémie de Covid 19, la liberté de réunion et de manifestation en période électorale. Par une ordonnance du 11 juin 2021, la Haute juridiction administrative applique en l’espèce des méthodes classiques visant à concilier des normes d’égale valeur constitutionnelle, à contrôler la proportionnalité des mesures de police adoptées et à assurer le respect du principe d’égalité. De manière plus audacieuse, il interprète les dispositions attaquées afin de les « sauver » comme ne limitant pas le nombre de participants possible à une réunion électorale.

Les PME constituent l'épine dorsale de toute économie (Eggers, 2020). Ainsi, lorsque la pandémie COVID-19 a surgi toute l’économie est mise en péril et les PME sont durement touchées. Les premiers chiffres paraissent certes, alarmants, toutefois les perspectives de sortie de ce tourbillon demeurent optimistes. À fin 2020, plus que 95% des PME marocaines ont pu maintenir leur activité (HCP, 2021) dont une bonne partie a fait preuve de résilience et d’agilité et a pu surmonter, relativement, les effets dévastateurs de la crise. Notre recherche vise, alors, à étudier les déterminants clés explicatifs de la réussite des PME marocaines en temps de crise sanitaire et économique COVID-19 en mettant l’accent sur trois principales dimensions: l’environnement, l’entrepreneur et les ressources mobilisées. Pour ce faire, nous avons mené une étude qualitative via des entretiens individuels semi-directifs auprès d’un échantillon de type aléatoire simple composé de 20 entrepreneurs œuvrant dans la région de Rabat-Salé-Kenitra. Les résultats obtenus ont montré que bien que le gouvernement marocain a développé une panoplie de mesures d’appui et de soutien aux PME, la majorité des entrepreneurs considérait que la réussite de leur entreprise est inhérente principalement à des facteurs endogènes liés à leur engagement, leur motivation et aux ressources propres mises à leur disposition et subsidiairement, aux facteurs exogènes liés aux caractéristiques du contexte et aux opportunités offertes par l’environnement où ils opèrent. Mots- clés : PME, réussite, crise, résilience, facteurs. Classification JEL: H 12, P47, F64. Type de l’article : Recherche appliquée SMEs are the backbone of any economy (Eggers, 2020). Thus, when the COVID-19 pandemic emerged, the entire economy was put at risk and SMEs were hit hard. The first figures seem to be alarming, but the prospects for emerging from this vortex remain optimistic. At the end of 2020, more than 95% of Moroccan SMEs have been able to maintain their activity (HCP, 2021), many of which have shown resilience and agility and have been able to overcome the devastating effects of the crisis. Our research aims, then, to study the key determinants explaining the success of Moroccan SMEs in times of health and economic crisis COVID-19 by focusing on three main dimensions: the environment, the entrepreneur and the resources mobilized. To this end, we conducted a qualitative study through individual semi-directive interviews with a simple random sample of 20 entrepreneurs operating in the Rabat-Salé-Kenitra region. The results obtained showed that although the Moroccan government has developed a wide range of support measures for SMEs, the majority of the entrepreneurs considered that the success of their business is mainly due to endogenous factors related to their commitment, their motivation and the resources at their disposal, and secondarily, to exogenous factors related to the characteristics of the context and the opportunities offered by the environment in which they operate. Keywords: SME, success, crisis, resilience, factors. JEL Classification : H 12, P47, F64. Paper type: Empirical research.

Les mesures de confinement imposées aux établissements d’enseignement supérieur au premier semestre 2020 en Europe ont nécessité une migration d’urgence vers l’enseignement en ligne pour assurer la continuité des enseignements. Bien qu’un soutien ait été généralement proposé aux enseignants, il leur a fallu s’adapter d’urgence à ces nouvelles conditions de travail. Cette situation particulière a offert l’opportunité de mieux comprendre la complexité du défi auquel ont dû faire face les enseignants. L’objectif de cet article est de mettre en évidence les premières réactions des enseignants du supérieur afin de repérer leurs priorités d’action et d’éventuelles évolutions de leur rapport au numérique. Pour cela, l’article s’appuie sur les résultats d’une enquête menée auprès d’enseignants de trois universités en Suisse et en France dans le bassin du Rhin supérieur. À cet effet, un questionnaire diffusé à la fin du premier confinement au printemps 2020 a permis de recueillir 616 réponses. Le questionnaire administré a porté sur les pratiques, mais aussi sur le « ressenti » des enseignants durant trois périodes : l’avant-confinement, la période de basculement vers le tout à distance et l’après-confinement. Les premiers résultats montrent que ce recours massif à l’enseignement en ligne a été dominé par le besoin de maintenir la relation avec les étudiants. Ils suggèrent aussi que la pandémie a amélioré l’acceptabilité de l’enseignement en ligne, sans pour autant garantir son adoption pérenne. The lockdown of higher education institutions in the European spring semester 2020 required an emergency migration to online teaching. Although support was offered to lecturers, the necessity to adapt to the situation remained in charge of them. This particular situation offers the opportunity to better understand the complexity of the challenge faced by the teachers and the possible evolution of their relationship to digital education. The main goal of this paper is to highlight the teachers’ first reactions, their priorities, and any changes in their relationship to educational technologies. Lecturers and teachers from three universities (N= 616) from the Upper Rhine region in Switzerland and France completed an online survey just after the spring 2020 lockdown. The questionnaire asked them about their practices and their feelings over three periods: before the lockdown, the period of switching to online lessons, and after lockdown. The first results show the effects produced by this massive use of online education and first and foremost the need to maintain the relationship with the students. They also suggest that the pandemic has improved the acceptability of online education, without ensuring its sustainable adoption.

Objective: This research explores the relationship between the governance of nonprofit organizations and their overall performance, which also includes their impact on their stakeholders. It therefore has analytical objectives around stakeholder relationships: with whom to work and to whom to be accountable? How to be accountable and strengthen the links with them? What accounts to give and what are the evaluation criteria? The effects of governance, the forms taken by accountability and the social construction of organizational performance and impact are therefore particularly studied.Approach and method: The main anchor is the contingent vision of organizations, to which the stakeholder and resource dependency theories belong. Based on a hypothetico-deductive approach inserted in the critical realist epistemic paradigm (PERC), the hypotheses from the literature are tested using methods of textual data analysis, logistic and linear multiple regressions, and structural equation models. The analyses focused on data from the largest French nonprofit organizations, on a questionnaire of nonprofit leaders during the Covid-19 crisis, on a survey of individual stakeholders, and on the case of the Young Farmers.Results: The conducted studies have shown that governance mechanisms can be explained by the sector and the actions of the nonprofits. However, the links between governance and overall performance need to be studied on a case-by-case basis. The same is true for the effects of accountability on performance. The short-term performance of nonprofit organizations, i.e., their viability, is enhanced by maintaining governance arrangements, while the adoption of a societal orientation has contrasting effects on viability. Finally, governance improves impact and relationship quality with stakeholders, which has a positive effect on organizational impact. However, these results need to be studied in detail in terms of governance mechanisms, stakeholders and performance dimensions.Theoretical implications: The obtained results enable to meet the objectives set. Thus, the contingent view of governance in nonprofit organizations leads to a strong adaptability (within each organization and to its stakeholders). Reporting is a crucial accountability mechanism but the relationship with stakeholders is particularly relevant too. Finally, all of the concepts discussed are contingent, making it possible to explain an emotional and subjective vision of impact as well as the multidimensionality of performance. The theories mobilized are therefore particularly adapted to nonprofit organizations and their operationalization has been revisited.Practitioner and societal implications: The results call for a reasonable and flexible measurement of the impact of nonprofit organizations and underline the crucial character of governance to improve performance and impact, in spite of mistrust. Stakeholder prioritization is crucial to avoid the problems associated with holistic accountability. The components of relationship quality can then become criteria for prioritizing stakeholders, as they vary among stakeholders and have an effect on performance and impact.; Objectif : La présente recherche explore la relation entretenue entre la gouvernance des organisations à but non lucratif et leur performance globale, qui inclut également leur impact sur leurs parties prenantes. Elle affiche donc des objectifs analytiques autour des liens avec les parties prenantes : avec qui œuvrer et à qui rendre des comptes ? comment rendre des comptes et raffermir les liens avec elles ? quels comptes rendre et quels sont les critères d’évaluation ? Les effets de la gouvernance, les formes prises par la reddition des comptes et la construction sociale de la performance et de l’impact organisationnels sont donc particulièrement étudiés.Approche et méthode : L’ancrage principal est la vision contingente des organisations, à laquelle appartiennent les théories des parties prenantes et de la dépendance aux ressources. A partir d’une démarche hypothético-déductive insérée dans le paradigme épistémique réaliste critique (PERC), les hypothèses issues de la littérature sont testées à partir de méthodes d’analyses de données textuelles, de régressions multiples logistiques et linéaires ainsi que de modèles d’équations structurelles. Les analyses ont porté sur les données des plus grandes associations françaises, sur un questionnaire auprès des dirigeants associatifs pendant la crise de la Covid-19, sur une enquête auprès de parties prenantes individuelles ainsi que sur le cas des Jeunes Agriculteurs.Résultats : Les études menées ont permis de montrer que les mécanismes de gouvernance s’expliquent notamment grâce au secteur et aux actions de l’association. En revanche, les liens entre gouvernance et performance globale sont à étudier au cas par cas. Il en va de même pour les effets de la reddition des comptes sur la performance. La performance à court-terme des associations, à savoir leur viabilité, est renforcée par le maintien des dispositifs de gouvernance tandis que l’adoption d’une orientation sociétale a des effets contrastés sur la viabilité. Enfin, globalement, la gouvernance améliore l’impact et la qualité de relation avec les parties prenantes qui elle-même a un effet positif sur l’impact organisationnel. Cependant, ces résultats doivent être étudiés dans le détail des mécanismes de gouvernance, des parties prenantes et des dimensions de la performance.Implications théoriques : Les résultats obtenus permettent de répondre aux objectifs fixés. Ainsi, la vision contingente de la gouvernance des organisations à but non lucratif conduit à une forte adaptabilité (dans chaque organisation et à ses parties prenantes). Le reporting est un mécanisme crucial de reddition des comptes mais la relation avec les parties prenantes est aussi particulièrement pertinente. Enfin, l'ensemble des concepts abordés sont contingents, permettant d'expliquer une vision émotionnelle et subjective de l’impact ainsi que la multidimensionnalité de la performance. Les théories mobilisées sont donc particulièrement adaptées pour les associations et leur opérationnalisation a été revisitée.Implications praticiennes et sociétales : Les résultats invitent à une mesure raisonnable et flexible de l’impact des organisations à but non lucratif et soulignent le caractère crucial de la gouvernance pour améliorer la performance et l’impact, en dépit des méfiances. La priorisation des parties prenantes est en outre cruciale, pour éviter les problèmes associés à la reddition des comptes holistique. Les composantes de la qualité de relation peuvent alors devenir des critères de hiérarchisation et de priorisation des parties prenantes, car elles varient selon les parties prenantes et ont un effet sur la performance et l’impact.

L'apparition de la pandémie de Sars-CoV-2 a généré un climat d'incertitude généralisé et a imposé des ajustements soudains dans les modes de vie et les relations sociales, dans les temps et les formes de travail, dans les pratiques de l'administration territoriale et dans de nombreux autres domaines de la sphère publique et privée. Les concepts d'urgence et de crise sanitaire, ainsi que les outils de gouvernance qui leur sont associés, ont représenté les principales catégories à travers lesquelles le phénomène a été pensé, communiqué et mis en œuvre par les institutions et agences nationales et supranationales. Cela s'est fait au détriment d'une approche holistique et d'une perspective temporelle de plus long terme, capable de faire ressortir le réseau articulé de relations entre les différentes sphères et échelles de la société qui a conditionné l'étendue et les caractéristiques de la situation pandémique à l'échelle nationale et internationale.

International audience

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